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中醫藥現代化的新曙光

發布時間:2019-04-04 07:59

  幾千年的臨床實踐證實,中國的中醫中藥無論是在治病、防病,還是在養生上,都是有效可行的。與西藥人工合成藥物相比,中藥的主要來源是自然界中的天然物質,由于自然界的生物多樣性,決定了天然產物分子結構的多樣性,而天然產物分子的多樣性是新的藥物先導化合物的重要來源。因此天然藥物一直是新藥研發重點關注的對象。


  但是由于中藥組成成分繁多而且復雜,加上對實際起作用的藥物單體結構認識不清、作用機制模糊等研究現狀,傳統的篩選方法是將各成分分離提純出來測其分子結構并進行相應的藥理試驗,其工作量巨大、盲目性、耗時長、成本高且只能是小規模篩選,這些都使得中醫藥學得不到很好的傳承和發展。


  有助于新藥研究


  近50年來,隨著計算機技術的進步,運用計算機技術模擬藥物小分子與生物大分子相互作用的分子模擬技術得到迅猛發展,從最初只能模擬小分子之間相互作用到如今能實現分子量巨大的蛋白質的相互作用;從最初只能模擬幾個皮秒的變化到如今模擬幾十個納秒的變化,這些發展歷程表明分子模擬計算正朝著高精度、大體系、長時程的方向發展。


  這為我們從現有的中藥數據庫中數以百萬計的分子中篩選出新的藥物先導分子,研制新的藥物提供了極大的方便。我們可以將中藥或復方看成天然組合的化學庫,在目前已知的中藥或復方有關化學成分信息基礎上,利用計算機藥物虛擬篩選技術探討其可能的作用機理,為實驗的進行提供重要的信息,如有效分子的構象等,這會使得實驗具有比較強的導向性,提高藥物設計的命中率和減少盲目性,同時減少大量人力物力的消耗。


  可以說,應用分子模擬技術篩選藥物改變了傳統的盲目性的藥物篩選模式,極大地減少了藥物篩選的時間,降低了成本,增加了安全性,加快了研究過程,并增進了對分子具體作用機制的了解。


  分子模擬利用理論方法與計算機技術,是指運用一定的軟件,通過超級計算機模擬或仿真分子運動或分子間相互作用的現代技術,可廣泛應用于計算化學、計算生物學、材料科學等多個學科領域。


  計算機分子模擬技術通過分析和計算一系列活性藥物分子的三維構象,可以了解某一類藥物分子所具有的空間結構,這一技術對新藥研究有很大幫助。


  以國際大型藥廠為例,在采用計算機模擬篩選以前,研制一種新藥,平均需要花費10~12年的時間,耗資2.0億~3.5億美元,而新藥上市成功率只有17%~20%,但由于模擬計算的加入,新藥上市的時間縮短了2~3年,成功率提升至50%~60%。這些都表明,模擬計算大大加快了新藥研發的進程,也為中藥新藥物的發現與發展帶來了新的曙光。


  三種主要的計算機虛擬篩選技術


  隨著國家“十二五”規劃的出臺,生物醫藥研發受到了前所未有的重視。而想在醫藥方面有重大突破,中醫藥有效成分研發勢在必行。


  在醫學全球化的大背景下,隨著技術進步和人文理念的轉變,生命科學的研究正在飛速發展中,全球化組織也紛紛出臺相應發展戰略,如WHO提出“21世紀人人享有衛生保健”的目標,這些都為中醫藥現代化提供了良好的機遇。


  中醫藥經過長期積淀,其臨床療效顯著,對人體健康毒副作用較低,而且部分藥物單體表現出了廣泛的藥理活性,對多種疾病均具有治療效果。而分子模擬計算的高通量和高精度等特點很好解決中醫藥現代化進程中面臨的諸多難題。模擬計算不僅能夠實現中藥單體的大批量篩選,而且能夠探究其具體的作用機制,這為闡明中醫藥的藥理活性注入了全新的活力。


  由此觀之,在模擬計算技術飛速發展的今天,中醫藥產業實現現代化是大勢所趨。


  眾所周知,傳統的實體的藥物篩選需要構建大規模的化合物庫,提取或培養大量實驗必需的靶酶或靶細胞,并且需要復雜的設備支持,因而需要投入大量的資金。而虛擬藥物篩選是將藥物篩選的過程在計算機上模擬,對化合物的活性做出預測,這樣就能夠集中目標,大大降低實驗篩選化合物的數量從而縮短研發周期、節約經費開支。


  將虛擬藥物篩選技術應用在中醫藥研發中,能夠達到事半功倍的效果。現階段計算機虛擬篩選技術主要有以下幾種方法:


  一是基于分子對接的篩選方法。具體而言,這個方法是基于一個靶點(通常是酶、受體、離子通道、核酸等)的三維結構,常常采用分子對接的虛擬篩選方法從小分子數據庫中找到能與之匹配的候選化合物。


  所謂分子對接,就是小分子與受體大分子通過幾何匹配和能量匹配相互識別的過程,即在藥物分子和靶點產生藥效的反應過程中,兩個分子先充分接近,然后采取合適的取向,使兩者在必要的部位相互契合、發生作用,進而通過構象調整形成穩定的復合物。這就好比是鎖與鑰匙的原理,特定的鑰匙(藥物分子)只與特定的鎖(蛋白質)作用,而篩選出來的新的先導化合物就是與特定的鑰匙類似的藥物分子。


  另一種是基于藥效團搜索的方法。藥效團的概念早在1909年由德國科學家提出,特指載有活性特征原子的分子框架。現在泛指生物活性分子(一般指小分子)中對活性起重要作用的“藥效特征元素”的空間排列形式。這些“藥效特征元素”可以是某些具體的原子或原子團,比如氧原子、苯環等,也可以指特定的功能結構,如親水基團、疏水基團、氫鍵供體、氫鍵受體等。在得到某類抑制劑的藥效團模型后,就可以以藥效團作為一個參照標準進行數據庫搜索。從數據庫中篩選得到符合該藥效團模式的候選分子,而在這些候選分子中可能包含新的先導化合物。


  此外,定量構效關系研究方法在現代藥物設計方法中占有重要的地位,也是應用最為廣泛的藥物設計方法,其目的是利用理論計算和統計分析工具來研究化合物的結構與其生物效應之間的定量關系,在此基礎上推斷受體活性部位的結構,并在計算機中建立起這樣的一個結構,以這個結構為模板,對藥物進行篩選。


  利國利民


  模擬計算在中醫藥產業的應用可以極大地推動該領域的科研進程和市場發展,是一件利國利民的措施。


  我國是一個人口大國,人均基礎資源缺乏,每年有不計其數的患者在飽受疾病痛苦的同時還要面對藥物帶來的諸多毒副作用。根據有關臨床研究,天然藥物比合成藥有較小的毒副作用和更加全面的人體保健功能。我國有著豐富的動、植物資源,結合先進的計算機技術合理開發利用,不僅有助于弘揚中華醫學文化,造福患者,同時可以節省巨額的醫藥研發經費和生產經費。


  以青蒿素為例,作為世界公認的防治瘧疾療效最好的藥物,就是從中草藥中通過化學提煉開發出來的。青蒿素的發現,打開了中醫藥學的寶庫,增強了中國傳統醫藥學發展研究的極大信心。但也應該看到,使用傳統方法篩選出來的青蒿素,過程過于繁雜,耗時長,需要大量的設備與資金,具有一定的盲目性,這也是限制中醫藥研究和發展的關鍵所在。


  如今,通過計算機模擬,可以實現對中醫藥庫高通量大規模篩選,這必將極大地加快中醫藥新藥的開發研究,可以預見,如青蒿素般神奇的新藥及其衍生物將會大量發現,這對中醫藥走向世界,提高中國在世界醫藥界的地位以及對世界醫藥學的發展都有重大的意義。作者:顧懷宇,本文來自《世界科學技術-中醫藥現代化》雜志

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